本課重點
為甚麼要深度冷凍藥品和樣品?
製藥行業的低溫學
監控低溫容器面臨的挑戰
低溫容器的資質
下面，我們將介紹低溫學的基本知識，特別是與醫療保健和製藥行業相關的內容。請繼續閱讀低溫學的定義及其在製藥和現代醫學中至關重要的原因。您還將找到用於存儲和運輸的便攜式低溫容器的介紹，以及大型冷凍裝置的介紹。
定義
美國國家標準與技術研究所發布的信息將低溫稱為負 150ºC (-238ºF) 或更冷的溫度。然而，在活性藥物成分 (API) 生產中，大約 -80ºC 的溫度足以滿足當前大多數良好生產規範 (cGMP) 的要求。
1. 為什麼要深度冷凍藥品和樣品？
低溫條件可以限制雜質並促進高反應性化合物的加工。有用的是，極冷往往會提高反應選擇性並消除或減少不需要的副反應。其他好處包括限制化合物的揮發性，從而提高反應完成前的整體安全性。最後但並非最不重要的一點是，快速冷卻意味著不會形成冰晶。
用於生物樣本庫目的的冷凍保存涉及在玻璃化狀態下保存組織或細胞。為了實現這一目標，技術人員快速冷凍樣品以繞過冰形成的六邊形（晶體）相。相反，冷凍過程直接進入無定形冰相，使長期儲存可行。由於溫度如此之低，細胞中的所有水分都被滲透或玻璃化去除。因此，代謝過程停止。
有各種社會影響。有些接近科幻小說，而另一些則構成了當今對無子女夫婦的治療方法的一部分。值得注意的是，生物銀行改變了傳統的社會界限。Sandra Bärnreuther在 2018 年蘇黎世大學題為“合適的物質：生物庫如何（重新）存儲生物製品”的論文中斷言，生物庫生育治療和試管嬰兒技術導致了與自然生殖不同的情況*。
在商業規模上，低溫製造工藝需要的設備和廠房比典型的實驗室佈置要堅固得多。僅舉幾例，傳熱流體、夾套容器、複雜的泵和復雜的控制系統都是必要的。
正如 C. Challener 在“ Increasing API Complexity Drives Demand for Cryogenic Capabilities”（Pharmaceutical Technology 42 (8), 2018）中指出的那樣，低溫需要專門的分析工具。例如，標準水銀或酒精溫度計中的液體會凍結，因此鉑電阻溫度計和探頭傳感器是標準配置。
2. 製藥行業的低溫學
如上所述，使用非常低的溫度會影響反應途徑。這一點在那些反應中尤其重要，在這些反應中，無論是立體選擇性、區域選擇性還是化學選擇性，從能量的角度來看，所需的和不需要的產物僅略有不同。
同樣，涉及不穩定中間體的反應，尤其是有機金屬試劑，在室溫或接近室溫下也不可行。相反，這種反應通常可以在低得多的溫度下進行。此外，涉及氣態試劑的過程有時在低於零的條件下更容易進行。
因此，出於上述所有原因，製藥行業正在開發新的低溫生產方法。目的是提高現有產品的製造效率。
接下來，讓我們考慮低溫學中的冷卻方法和儲存。
乾冰
相對便宜且全球可用的乾冰包含固化的二氧化碳。它適用於將物質和樣品冷卻至 -80°C 的溫度。雖然包括手套在內的個人防護裝備對於安全處理乾冰是必不可少的，但它相對容易管理。在工業過程中，它可以冷卻大量產品，例如整個托盤。
只要 -80°C 左右的溫度合適，乾冰就是正確的選擇，這在 API 中是典型的，或者用於保存和運輸人體組織或其他樣品。方便的是，它在飛機貨艙內是可以接受的。其他優點包括其相對較低的成本和無毒。
乾冰的特點是大塊或小塊或小的圓柱形顆粒。標準塊重約 30 公斤。這些較大的塊用膠帶紙包裹，是運輸應用的標準配置。至關重要的是，它們的高密度和低表面積體積比意味著昇華（相當於蒸發）往往很慢。相比之下，大約一厘米直徑的顆粒適合小規模使用，例如在絕緣實驗室箱內。
LIBERO CD 乾冰溫度記錄器
LIBERO CS 一次性溫度記錄器，可簡化具有已知穩定性數據的產品的裝運流程。允許用戶為單個產品創建溫度配置文件。無需保留不同的記錄器庫存，只需應用正確的配置文件並在使用時添加發貨信息並發送記錄器即可。不需要設備和軟件。根據顯示屏上的 OK 或 ALARM 狀態發布產品，下載 PDF 報告並將其轉發給發送者或 ELPRO 的冷鏈數據庫 liberoMANAGER，以進行進一步分析。
液氮
如果您需要將樣品、物質或中間產品保持在玻璃相中（即低於 -150°C），則液氮比干冰更昂貴且處理起來更危險。液氮在 -195.8°C 沸騰並在 -210°C 凍結。
然而，這種流行的冷卻劑在與較熱（或不太冷）的表面接觸時會立即沸騰，從而限制了其效率。此外，當這種低於零的沸騰發生時，冷卻的物體會獲得一個絕緣的氮氣泡外殼：萊頓弗羅斯特效應。為了最大限度地減少這種影響，您可以將物體放入固態和液態氮的泥漿中，而不是單獨放入 LN2 中，以實現更快的冷卻。
在這些超低溫水平下，需要專用的低溫兼容容器。它們有一個真空室和一個相對較小的有效載荷，有時只有幾立方厘米。
LN2 或液氮保持極冷溫度的能力意味著這種製冷劑可用於：
用於實驗室工作的細胞儲存。
血液、生殖細胞、其他生物材料和样品的冷凍保存。
為醫學研究保留手術切除的組織。
動物遺傳資源的低溫保存。除了研發和生命科學用途外，低溫保存的標本可以使瀕臨滅絕或滅絕的品種複活。
非常低的溫度反應和先進工藝典型的受控蒸發。
化學和實驗室研究中典型的冷卻浴和真空泵捕集器。
低溫容器
也稱為冷凍罐，保溫瓶的保溫時間取決於其設計和尺寸。它們的結構減少了熱傳遞和蒸發。通常，它們的內襯包括硼矽酸鹽或不銹鋼。為了耐用，外襯通常是碳鋼或不銹鋼。
研究杜瓦瓶的容量通常在 0.5 到 6 升之間。相比之下，MVE Lab 系列杜瓦瓶的內部容積在 4 到 50 升之間。
儲存和運輸杜瓦瓶
今天的便攜式低溫容器採用無溢出設計。按照推薦的使用說明和正確的灌裝技術，這些杜瓦瓶的外殼保持乾燥。因此，它們吸引了非危險品的分類，從而簡化了快遞處理並降低了運輸成本。此外，該方法有利於保持樣品活力。
至關重要的是，填充過程必須緩慢。根據容器的類型，可能需要兩到四個循環，因為吸收層會吸收液氮。但是，出於明顯的安全原因，您應該避免過度填充。
雖然較舊的杜瓦瓶可能已將溫度保持在足夠低的幾個小時內，但今天的現代杜瓦瓶可以正常運行數週。但是，隨著時間的推移，托運人往往會積聚水分，從而降低其性能。
在典型的液氮杜瓦瓶內，乾燥的氮蒸氣將內容物冷卻至 -150°C 或更低。內部容量通常足以容納大約 22 個 10 毫升的小瓶或 75 個較小的 2 毫升小瓶。
大多數便攜式杜瓦瓶的最長保存時間約為 10-12 天。得益於最新的保護性運輸集裝箱機制，可防止傾斜並保持托運人直立，裝卸和運輸更加安全。
冰櫃
最新的加壓超絕緣真空容器使樣品在液氮中的儲存時間更長。值得注意的是，損失低至每天 2%。然而，對於更大的體積和長期儲存，液氮冷凍機更合適。
低溫設備製造商提供了一系列易於使用的寬頸冷凍機和專為低 LN2 消耗而設計的高效版本。體積較小的型號配有腳輪，可偶爾改變位置。通常，這些不銹鋼單元的高度超過一米。
佈線和管道通常是全封閉的，具有安全和美觀的優點。這些圓柱形冷凍機中的一些具有標準的單一存取步驟，而一些較高的變體具有雙層折疊步驟。在頂部，一個堅固的金屬手柄操作密封。
最新的產品目錄列出了具有氣相或液相冷卻選項的低溫容器和冷凍機。除了精確測量外，一些高級功能還包括觸摸屏控制、密碼安全、用戶定義的警報和遠程監控。此外，他們的固件允許與多個設備和網絡連接進行通信。憑藉充足的數據存儲，內置內存可以記錄數千個事件。
3. 監控低溫容器面臨的挑戰
近年來，細胞和基因療法（CGT）的發展，也稱為靜脈到靜脈的治療，要求閉環供應鍊和運輸需求。在這個專業領域，時間往往至關重要，因此對 CGT 物流提出了獨特的挑戰。具體而言，過度的溫度變化或交付延遲可能會導致臨床風險和經濟損失。
指定要求
最近，冠狀病毒大流行以及研究和生產有效疫苗的強烈倡議強調了對低溫容器及其內容物進行充分監測的必要性。您可能已經熟悉用戶需求規範 (URS) 作為寄售文檔和控制的一部分。
您可以使用 URS 來識別設備、列出其內容並指定其他參數，例如與建議溫度的最大可接受偏差。該文件還詳細說明了在何處註冊任何此類溫度偏移。
值得注意的是，URS 描述了所涉及的設備的用途以及安全儲存和運輸的標準。不需要描述設備如何工作。
為清楚起見，您不應在一個部分中列出多個要求。相反，為了簡化檢查和驗證每個條件，對項目進行編號並單獨列出。當工作人員進行檢查時，通常會記錄詳細信息，例如名稱、位置、日期、時間和容器的重量，無論是空的還是滿的。
數據記錄器和傳感器
要監測容器內的冷卻程度，您需要一個帶有探頭的外部傳感器。因此，在選擇記錄儀時，必須檢查傳感器如何安裝到低溫容器的內腔中。理想情況下，您的數據記錄器還將有一個內部傳感器來記錄環境條件，即記錄器外殼內部。
要尋找的其他功能包括可自定義的條件以及在裝載、準備裝運和裝運期間對集裝箱內容的定期監控。傾斜檢測對於防止因受監控容器發生事故而造成的損失和安全事故非常重要。如果您的公司或組織經營租賃車隊，您將需要記錄儀的電池至少持續一年。
LIBERO CD PDF 數據記錄器具有內部傳感器和藍牙®連接，但僅適用於低至 -95ºC 的溫度。為了在低至 -200ºC 的溫度下工作，CE 型號和實時網絡瀏覽器兼容 LIBERO GE 具有外部傳感器和升級到 ISO17025 標準的選項。
ISO/IEC 17025 是一個流行的基準，列出了測試和校準的一般要求。它使實驗室能夠展示能力並確認他們的測試結果和測量，從而提高信心。該標準還促進了實驗室與國家或國際機構之間的合作。因此，遵守其條款在商業上是有利的。
4. 低溫容器的資質
通常，藥品、CGT 小瓶和疫苗貨物從實驗室或製造工廠運送到其最終目的地，通常是醫院、診所或藥房。由於製藥公司將貨物委託給他人，因此在通過倉庫、卡車、飛機或輪船的旅程的每個階段幾乎沒有或沒有出錯的餘地。
在 2020 年冬季和直到最近，新聞頭條都報導了 COVID-19 疫苗的開發和運輸。儘管如此，保護 CGT 和組織工程產品的持續需求正在考驗該行業的冷鍊和物流安排。
正如人們所料，醫藥產品的運輸受到嚴格的監管。因此，每個航道或航線的簡單或船隊資格是強制性的。在下面的最後幾節中，您將找到要遵循的關鍵建議和法規。
美國法規
在美國，低溫材料運輸受運輸部 (DOT) 管理危險材料機動車輛移動的規定的約束。儘管如此，這些法規有一些例外，其中之一是貿易材料 (MOT)。
如果員工接受意識培訓並遵守既定要求，則 MOT 例外適用。具體來說，低溫材料，包括液氮和氦氣，屬於 DOT 危險等級 2.2。為了在 MOT 豁免下運輸它們，容器的重量不應超過 220 磅（100 公斤）或加壓高於 25.3 PSI（磅每平方英寸），或大約 1.7 巴。此外，封閉件在設計上應該是安全的，並牢固地固定到位。
外箱應固定在車內，不能在旅途中移動。值得注意的是，在 MOT 例外情況下，最大負載重量為 440 磅（200 公斤）。
容量小於 1 升的單個 LN2 杜瓦瓶不受 DOT 法規的約束。但是，它們應該具有雙層玻璃牆絕緣和堅固的外包裝，例如帶有內部緩沖和清晰標籤的盒子。
歐洲法規
2013 年，EC 發布了關於人用醫藥產品分銷良好實踐的指南。容器應貼有標籤，顯示內容物及其來源，以及處理要求和安全預防措施。
受特殊條件影響的產品或包含高活性材料的醫藥產品需要專用容器和安全車輛。此外，相關的安全預防措施和安保措施必須符合國際協議和國家立法。
溫度敏感產品的運輸需要有合格的設備，例如熱包裝和溫控容器。同樣，車輛應該有足夠的空調或必要的製冷設備，以確保在製造商、批發分銷商和客戶之間的貨物運輸過程中處於合適的環境條件。
定期維護和校準對於安裝在運輸車隊中的監控設備至關重要。此外，建議指出溫度繪圖應在具有代表性的條件下進行，並考慮到季節性變化。
5.總結
最後，與其他易腐爛貨物一樣，客戶有權要求提供信息以證明藥品和醫療樣本在運輸過程中已符合所需的物理條件。這種保證構成了他們質量檢查的一部分，並保證遵守法規。
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